此后,历代本草记载的动物药品种不断增加,《本草经集注》中药品种较《神农本草经》增加1倍,其记载中药总数为730种,动物药也增加至113种,并补充了药物的采收、鉴别、炮制、制剂等内容。我国历史上第1部官修药典《新修本草》共收载药物850种,其中动物药收载占15.1%,有128种。至明朝时期,李时珍所著药学巨著《本草纲目》,全书共收载药物达1892种,动物收载多达462种,占总收载药物的24.4%。清朝赵学敏所著《本草纲目拾遗》载药921种,动物药160种。历代本草著作对动物药的记载,反映了动物药在中医药发展中的悠久历史,日益丰富的种类更是反映了动物药在中医药传承中的不可替代的地位。现今,已知的我国药用动物共11门3纲141目414科879属1581种,其中陆栖动物329科720属1295种,海洋动物85科141属275种。见图1。
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早在1980年,我国正式加入“濒危野生动植物国际贸易公约”,为保护我国的野生药材资源,国务院于1987年颁布了《野生药材资源保护管理条例》,确立了野生药材分级保护制度、采猎制度和经营管理制度等。条例规定国家重点保护的野生药材物种分为三级,一级:濒临灭绝状态的稀有珍贵野生药材物种;二级:分布区域缩小、资源处于衰竭状态的重要野生药材物种;三级:资源严重减少的主要常用野生药材物种。根据这一条例,国家中医药管理局会同国务院野生动植物管理部门及有关专家,共同制订出第一批《国家重点保护野生药材物种名录》,共收载野生药材76种,其中动物有18种,包括一级保护物种如虎、豹、塞加羚羊、梅花鹿,二级保护物种如马鹿、林麝、马麝、原麝、黑熊、棕熊、穿山甲、中华大蟾蜍、黑框蟾蜍、中国林蛙、银环蛇、乌梢蛇、五步蛇、蛤蚧。1993年国务院颁布《关于禁止犀牛角和虎骨贸易的通知》,卫生部随后取消了《中华人民共和国药典》中犀牛角和虎骨药品标准,同时书面删除所有处方中的犀牛角和虎骨成分。
2珍稀动物性药材替代策略
“十四五”中医药发展规划指出正确把握继承与创新的关系,坚持中医药原创思维,坚持创造性转化、创新性发展,注重利用现代科学技术和方法,深入发掘中医药精华,在创新中形成新特色新优势,促进中医药特色发展。珍稀动物药替代研究的发展同样需要与现代科学技术结合。在此思想指导下,同时结合近年来珍稀动物性药材替代的发展现状,本文提出了野生药用动物驯化养殖替代策略、基于中医药理论的药性、功效相似药材替代策略、基于动物种类亲缘学的同种属或近缘药材替代策略、基于药效成分组合的合成替代策略、基于生物学技术的合成替代策略等珍稀动物药替代策略,如图3所示,以期为珍稀动物药资源替代品的研究开发及其可持续发展提供有益的借鉴与指引。
人工养麝,有效缓解了麝类药用资源紧缺的现状。麝香是麝科动物林麝MoschusberezovskiiFlerov、马麝M.sifanicusPrzewalski、原麝M.moschiferusLinnaeu等雄性个体香囊的干燥分泌物,是我国传统中药,目前野麝资源已被明文禁止,天然麝香价格居高不下,麝香资源的可持续供给,是目前亟待解决的问题,人工养麝是实现麝香可持续利用的最有效的途经之一。庄学本于1956年首次提出养麝活麝取香的设想；1957年我国第一座养麝场在阿坝藏族自治州理县建立完成,并开始了人工养麝的试验。此后掀起了养麝热潮,山西、内蒙、广西等地区陆续建成一批养麝场。1959年,马尔康市养麝场首先实现了活麝取香。60多年来,我国科研院所、高等院校、养麝场等科技人员从野麝活捕、驯养繁殖、活体取香等方面进行了系统深入的研究,取得了大量研究成果。目前,人工养麝已基本具备大规模、产业化发展的条件。
现代研究显示,功效、性味相似的同类往往具有相似的药理活性,且其作用机制、部位等也具有一定的相似性,因此在一些濒危药材缺乏时,可在中医药理论指导下,用性味、归经、功效、主治相似且药用资源丰富的药材进行替代。塞隆骨代替虎骨,即是一个成功的例子。虎骨性温,味甘、辛,归肝、肾经,具有祛风通络,强筋健骨的功效,国务院于1993年5月发布《关于禁止犀牛角和虎骨贸易的通知》,全面禁止了虎骨的贸易。塞隆,系仓鼠科动物高原黔鼠的藏语名,俗称“瞎老鼠”,药用其干燥骨骼,故称塞隆骨。其性微温、味咸,归肝、肾经,具有祛风散寒除湿,通络止痛,补益肝肾的功效,藏族用治风湿病。中国科学院西北高原生物研究所张宝深教授经过对青藏高原特有的塞隆干燥全骨提取药物有效成分的研究证明塞隆骨与虎骨疗效接近一致。1990年6月,塞隆骨被国家卫生部批准列为第1个国家一类动物新药材,是目前较理想的虎骨代用品。
犀牛角是犀科动物印度犀RhinocerosunicornisL.、爪哇犀RhinocerossondaicusDesmarest、苏门犀RhinocerossumatrensisFischer等的角,味酸、咸,性寒,入心、肝经,具有清热解毒，凉血止血，定惊安神的功效,但由于环境破坏和大量捕杀,野生犀牛数量急剧下降,我国已于1993年明令禁止使用犀牛角,作为药用的犀牛角已成为历史。水牛角为牛科动物水牛BubalusbubalisLinnaeus的角,其味苦、性寒,归心、肝经,具有清热凉血,解毒,定惊的功效,与犀牛角同属于清热凉血药,具有相似的药性,且同属皮肤衍化物的组织,具有相似的结构和成分,自1977年版《中国药典》收载水牛角之后,逐渐成为犀牛角的重要代用品,临床上用水牛角替代犀牛角也取得了较好的效果。熊胆与其他动物胆汁如鸡胆、猪胆,均性寒、味苦,具有清热解毒，平肝镇静，明目去翳的功效。现代研究表明其他动物胆汁所含化学成分在种类上与天然熊胆具有相似性,主要含胆汁酸类成分,均有升高血小板和止血作用,且鸡胆、猪胆等资源丰富、易采易得,可作为天然熊胆的替代品使用。此外亦有猪蹄甲代替穿山甲、灵猫香代替麝香等,都取得了较好的药用效益。
动物在长期的演化过程中,类群之前存在或远或近的亲缘关系,亲缘关系相近的物种由于遗传上的联系,其生理生化特性及所含的化学成分也相似。因此,基于生物多样性学说,利用形态学“品种相近,性效相似”原则,从同种属或亲缘关系相近的品种中寻找替代品,也是珍稀动物药替代品研发的有效策略之一。运用中药资源化学研究思路和方法,通过从自然资源近缘生物类群中寻找发现替代性资源,为珍稀、濒危、紧缺动物药资源提供替代或补偿,有利于协调珍稀动物药资源保护与利用的关系,有利于促进中医药事业及中药资源产业的可持续发展。近缘动物替代品的使用,需经化学成分分析、药理活性比较和临床疗效评价,并肯定其质量可靠和可持续获得,可推广使用并替代,由此达到保护资源和扩大药用资源的目的。
蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍BufobufogargarizansCantor或黑眶蟾蜍BufomelanostictusSchneider的干燥分泌物,具有良好的抗肿瘤活性,由于工业活动、现代化耕作、环境污染,中华大蟾蜍的生境遭到破坏,种群急剧萎缩。课题组借鉴人工麝香、人工牛黄成功替代经验,目前已成功实现对蟾酥色胺类化合物及其季铵盐的合成,并通过实验发现其具有较好的镇痛、抗炎活性,为人工合成蟾酥奠定了基础。药效成分组合替代策略的关键是明确原动物药材的独特疗效物质基础。由于动物药成分的复杂性,大部分珍稀动物药药效成分尚未明确,仍需大力开展动物药物质基础的研究,在此基础上对药效成分进行提取、分离、纯化,为基于药效成分组合的人工合成药材提供基础。
类器官(Organoids)是近年新兴的技术手段,随着3D培养技术的发展,类器官被进一步描述为模仿哺乳动物原始组织的体内结构和多谱系分化干细胞形成的具有一定组织形态的三维结构。研究学者曾将蛇类的毒腺分离并嵌入到基底膜提取物中,添加“通用型”哺乳动物类器官混合培养基,使蛇类毒腺的类器官启动初始扩展,最终培养出毒腺类器官,从中可以得到启发,未来也可尝试利用这类技术培养出分泌关键疗效物质的动物药类器官,以此替代珍稀动物药。生物技术公司Pembient采用角蛋白和犀牛DNA生产出一种干燥粉末,可利用3D打印技术将这种粉末制成固体材料,且这种材料和犀牛角几乎完全相同,同时该公司也尝试将这项技术用于仿造濒危动物的其他部位,比如象牙或穿山甲的鳞片。这些技术的发展都将为珍稀动物药替代使用提供新的研究策略和技术手段,未来人工合成的发展趋势将可使濒危药用动物资源从传统的自然获得逐步转向走产业化生产道路。
3药用动物资源可持续发展与动物性药材保障供给前景展望
《中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)》指出中医药作为我国独特的卫生资源、潜力巨大的经济资源、具有原创优势的科技资源、优秀的文化资源和重要的生态资源,在经济社会发展中发挥着重要作用。随着我国新型工业化、信息化、城镇化、农业现代化深入发展,人口老龄化进程加快,健康服务业蓬勃发展,人民群众对中医药服务的需求越来越旺盛。因此,在充分利用资源的同时,也要保护资源和环境、保护生物多样性和生态平衡,特别要注意对濒危和紧缺中药材资源如珍稀濒危动物药资源的利用和替代,防止其流失、退化和灭绝,保障中药资源的可持续利用和中药产业的可持续发展。
新修订的《中华人民共和国野生动物保护法》第二十八、二十九条规定“对人工繁育技术成熟稳定的国家重点保护野生动物,经科学论证,纳入国务院野生动物保护主管部门制定的人工繁育国家重点保护野生动物名录”“利用野生动物及其制品的,应当以人工繁育种群为主,有利于野外种群养护,符合生态文明建设的要求,尊重社会公德,遵守法律法规和国家有关规定。野生动物及其制品作为药品经营和利用的,还应当遵守有关药品管理的法律法规”，体现了国家对珍稀动物药资源替代问题的重视程度。中医药科研工作者应当抓住当前的政策机遇,积极开发研究珍稀动物药资源的替代品,减轻医药市场对珍稀动物药资源的依赖,减轻对生物多样性和生态环境的压力,为中药资源的可持续利用创造良好的条件。
珍稀动物药替代品的研究,已取得一些成功的案例,部分动物药长期紧缺的情况得到了有效的缓解,但与此同时,也产生了一些需要重视的问题。一是采用近缘动物和类效动物资源进行替代时,当前主要以物种种群存量大的动物替代种群存量较小和濒临灭绝的动物,应尽量避免动物药资源替代过程中发生新的物种匮乏与濒危。二是人工制品虽然在一定程度可以替代天然药物,但其疗效与副作用仍需进一步深入考察。国家食品药品监督管理局在《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》中对牛黄及其代用品的使用做了一系列规定:对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种,包括安宫牛黄丸等42种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药,可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用,但不得以人工牛黄替代;其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。在药物副作用方面,《中国药典》中天然牛黄与人工牛黄都没有特殊的副反应说明,而体外培育牛黄在注意事项里有特殊说明:“偶有轻度消化道不适”。
综上所述,野生药用动物驯化养殖和珍稀濒危动物药的替代资源研究与开发是国家重大任务,药用动物驯化与规范化规模化养殖是平衡动物保护和健康需求矛盾的根本途径,驯化养殖和类效物质替代是解决动物药资源供给的有效策略。通过同道学者、企业家和管理者的共同努力,不断践行基于野生药用动物驯化养殖替代策略、基于中医药理论的药性与功效相似药材替代策略、基于动物种类亲缘学的同种属或近缘药材替代策略、基于药效成分组合的合成替代策略、基于生物学技术的合成替代策略等珍稀动物药替代策略与途径,以期为宝贵的药用动物资源可持续发展和动物性药材的保障供给做出应有的贡献。