作者简介：程兆康（1997—），男，贵州六枝人，硕士研究生，主要从事农业环境污染研究。
基金项目：中央土壤污染防治专项资金项目；新沂市受污染耕地安全利用推进区（示范基地）核心区建设项目
1摘要
我国是畜禽养殖大国，也是兽用抗菌药物的生产和使用大国。兽用抗菌药的长期大量使用造成了环境污染、细菌耐药性增强、畜禽农产品安全风险增高等问题，危害人类健康。本文综述了我国2009—2019年间兽用抗菌药的用量，分析了兽用抗菌药的使用现状及特征，发现多年来兽用抗菌药物用量占兽用化学药品用量的比例均在70%以上，兽用抗菌药用量在2014年达到最大值，随后逐年降低。兽用抗菌药的主要使用类型以四环素类为主，以促生长为目的使用的抗菌药物以金霉素和土霉素为主。进一步通过对不同食品中抗生素的残留情况进行分析，发现抗生素在牛奶、养殖鱼和蔬菜中的检出率为90.9%~100%，且养殖鱼中喹诺酮类抗生素平均残留量为725.1μg·kg-1，超出国家食品安全限量标准（100μg·kg-1）。同时总结了环境中抗生素残留情况及细菌耐药性的产生及其机制，探讨了抗生素大量使用对动物及人体健康的危害。最后分别从源头、使用、排放和修复等角度对抗生素污染防治提出管理建议和措施，以期助力抗生素污染控制。
2我国畜禽养殖业兽用抗菌药的使用现状
2009—2014年间，我国每年兽用抗菌药的用量呈持续上涨趋势，2014其使用量达到最大值69292t；随后至2018年，兽用抗菌药的使用量一直呈逐年下降趋势，2019年略有反弹。
多年来，兽用抗菌药物使用量占兽用化学药品用量的比例均维持在较高的水平（70%~75%），其中2017年占比最大（74.10%），尽管兽用抗菌药的用量自2014年来呈下降趋势，但其占兽用化学药品的比例未降低。
图12009—2019年我国兽用抗菌药用量(a)及其占兽用化学药品比例(b)
通过分析2018、2019年兽用抗菌药的使用情况发现，2018和2019年兽用抗菌药的使用类型均以四环素类、β-内酰胺及抑制剂类、大环内酯类为主，且使用量表现为四环类＞β-内酰胺及抑制剂类＞大环内酯类；2019年四环素类用量较2018年有所减低，β-内酰胺及抑制剂类和大环内酯类用量变化较小，2019年多肽类抗菌药物的使用比例增加，酰胺醇类的使用比例减少。
2019年以促生长为目的使用的兽用抗菌药用量及其占兽用抗菌药总使用量的比例较2018年均有所降低，其主要种类包括金霉素、土霉素、杆菌肽和吉他霉素，用量依次为金霉素＞土霉素＞杆菌肽＞吉他霉素；2019年土霉素和金霉素的用量较2018年均有所降低，杆菌肽的用量大幅上升，吉他霉素的用量变化较小。
未来我国兽用抗菌药的主要类型可能仍以四环素类、β-内酰胺及抑制剂类和大环内酯类为主，金霉素和土霉素可能仍是以促生长为目的使用的主要兽用抗菌药物。
图22018与2019年兽用抗菌药主要使用类型及其用量
(a)总体使用情况(b)以促生长为目的使用情况
3畜禽养殖业抗生素大量使用的危害及健康风险
3.1抗生素大量使用对畜禽动物的危害
畜禽养殖过程中，一部分抗生素是以药物的形式用于动物治疗，另一部分则是通过饲料添加剂进入动物体内。据统计，近些年我国平均每年约有6000t的抗生素被用作饲料添加剂，其目的主要是促进生长。这些抗生素在畜禽动物体内残留会对其造成危害。残留于动物体内的抗生素不但会随着血液循环进入组织器官，直接抑制吞噬细胞的功能，还会通过二重感染间接性地对吞噬细胞的功能产生抑制作用。这不但会抑制动物的免疫力，增加动物大规模患病的风险，剂量过大时还可诱发畜禽呼吸肌肉麻痹，抑制呼吸甚至死亡。
3.2农产品中抗生素的残留及人体健康风险
畜禽动物体内抗生素的残留，会通过食物链最终进入人体。表1统计了部分文献中我国不同农产品内抗生素的残留情况，其中肉、蛋、奶、鱼及蔬菜中均检测出抗生素残留，且在牛奶、养殖鱼和蔬菜中有较高的检出率（90.9%~100%），鸡蛋、鸡肉和猪肉中检出率相对较低（2.5%~35%）。抗生素在食品中的残留主要以喹诺酮类、磺胺类和四环素类为主，喹诺酮类抗生素在食品中的检出率及残留量均较高，尤其是在养殖鱼中，喹诺酮类抗生素残留量最高达到47108μg·kg-1，平均残留量也高达725.1μg·kg-1，而磺胺类和四环素类抗生素尽管在多种食品中均有检出，但其残留量均较低。根据我国2019年发布的GB31650—2019食品安全国家标准中喹诺酮类、磺胺类及四环素类抗生素中主要使用的兽用抗生素在食品中的最大残留限量，养殖鱼中喹诺酮类抗生素严重超标，均值为725.1μg·kg-1，远超过限量标准（100μg·kg-1）。其他类型食品中抗生素残留量均未出现超标现象。
食用抗生素残留超标的食品具有人体健康风险。长期食用各种抗生素残留的食品，会造成人体一些非致病菌的死亡，使正常菌群失衡，导致一些被抑制的细菌或外来细菌繁殖，进而引起疾病感染。某些抗生素类药物能使部分人发生过敏反应。此外，氨基糖苷类抗生素还具有损伤听力的副作用，长期摄入含有这类抗生素的食品，轻者会导致头晕、耳鸣，严重时还会造成不可逆的听力丧失。某些抗生素还可导致致畸、致癌、致突变，食用含有这些抗生素残留的动物源性食品，会引起某些病变。如氯霉素的蓄积可引起不可逆的再生障碍性贫血。
表1不同类型食品中抗生素的残留情况
注：LOQ:定量限；LOD:检测限；a:平均值；m:中位数。下同。
3.3环境中抗生素的残留与细菌耐药性的产生及其机制
3.3.1土壤、水环境中抗生素的残留
环境中的微生物本身具有合成抗生素的功能，但其含量非常低。畜禽养殖业中未被动物吸收的抗生素以未代谢或活性代谢物的形式排入到环境中。据估计，我国畜禽粪便的总产量可达38亿t，约30%的粪便未经处理直接作为肥料施用。因粪肥施入和污水灌溉造成的土壤环境抗生素污染问题在我国部分地区已达到较为严重的程度。
目前，不同国家的土壤中都广泛检测到抗生素的存在，且表现出一定的差异。中国土壤抗生素残留以四环素类、磺胺类和氟喹诺酮类为主；德国以四环素类为主；西班牙和瑞士以喹诺酮类和四环素类为主要类型；而在丹麦和加拿大则检测出高水平的泰乐菌素。土壤环境中抗生素总体以四环素类为主，并且我国土壤中抗生素具有较高的残留水平。
表2国内外部分土壤中典型抗生素的浓度水平
除了土壤环境，水体环境也是抗生素的重要储存库之一。大量研究表明，医疗废水、污水处理厂、再生水以及自然水体环境中均检测到抗生素，大多数水体中抗生素来自牲畜和水产养殖，其次是医疗废物、废水处理厂和生活污水。畜禽养殖污水主要包括尿、部分粪便和冲洗水等，未代谢的兽用抗生素会直接造成养殖污水中抗生素残留。抗生素可通过灌溉的方式从水体转移到土壤环境中，进而造成更大范围的污染。
3.3.2细菌耐药性的产生及其机制
据估计，全球每年有700万人的死亡与抗生素耐药性有关，如果照目前的情况继续下去，到2050年人数可能达到1000万人。抗生素的滥用为抗生素耐药细菌在动物肠道中的发育提供了选择性优势，最终在人体和在环境中富集。更为重要的是，抗生素的耐药性并不局限于对其有抗性的单一菌种，ARGs可通过质粒、整合子、转座子等可移动遗传原件(MobileGeneticElement，MGEs)在细菌群落内进行水平基因转移（Horizontalgenetransfer，HGT），进而很容易传播，从而影响抗生素在动物和人类医学中的作用。
图3抗生素耐药性富集和耐药性传播的机制
(a)在抗生素胁迫下耐抗生素细菌的富集(b)水平基因转移的三种主要途径
细菌的抗生素耐药性机制包括：
A防渗透膜机制：有些细菌对某种抗生素具有本质上的抗药性，因为它们可形成不渗透膜或缺乏这种抗生素的靶点，进而防止抗生素进入细菌细胞；
B外排泵机制：细菌可增加抗生素出口细胞的流出泵，通过合成不同的外排蛋白将它们分泌到周质中去；
C耐药性突变机制：突变的修饰靶蛋白，仍保持蛋白质的细胞功能完整，可通过禁用抗生素结合位点，具体例子包括导致对氟喹诺酮类药物产生抗性的回旋酶、导致对利福平产生抗性的RNA聚合酶亚基B和30S核糖体亚基蛋白S12中的突变，引起链霉素耐药性；
D药物失活机制：通过酶修饰催化降解抗生素使抗生素失活，如由作用于氨基糖苷类抗生素的乙酰转移酶催化或由作用于β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶催化。
图4革兰氏阴性细菌中的抗生素耐药性机制
4展望
近年来，随着集约化畜牧业的发展以及肉食性产品产量的提高，兽用抗菌药物的用量仍然很大。在当前无法全面禁止兽用抗生素的背景下，国家在对部分促生长类抗菌药物使用的禁止及限制下，对减少抗生素投入使用起到了积极的改善作用，使我国年兽用抗菌药物的用量逐渐趋于稳定范围。
畜禽养殖抗生素的使用导致了动物源性食品抗生素的残留，长期食用抗生素残留食品则会对人体健康造成危害。环境中抗生素残留诱导的耐药基因的产生则给人类健康及医疗事业带来了潜在风险。
目前迫切需要管理抗生素在人类医药和动物生产中的使用：
首先，应从源头控制抗生素的使用量，避免通过饲料添加剂和饮水等形式滥用抗生素。建议有关部门对不同行业的抗生素消费情况以及全国的耐药性水平进行全面调查和监测，基于调查与科学发现，建立更完善的法律法规。还可通过合适的抗生素替代品，如益生菌、益生元、有机酸，来改善动物的肠道环境，提高动物肠道健康；也可推广通过改善动物饲养条件来降低感染的发生率，提升卫生状况可有效减少动物对抗生素的依赖；除此之外，还可开发兽用疫苗来减少兽用抗生素的使用。这些都可作为从使用源头上控制抗生素用量的有效方法。
其次，阻断抗生素及耐药基因向环境中的输入，是减控其污染的另一重要方式。目前，可通过在污水处理过程中采用专一吸附剂去除污水中抗生素的残留；在施用粪便时采用好氧堆肥和厌氧发酵技术，大幅度降低粪便中抗生素残留。此外，还应加强对养殖场畜禽粪便和污水排放指标的检测，制定有关抗生素及耐药基因排放的限量标准，对抗生素及耐药基因的排放量进行有效监管，减少其向环境中的输入，从而降低其对环境的污染和危害。
最后，还应加强有关抗生素的实验研究，深入机理层面探索环境中抗生素的吸附、降解行为。同时需不断完善抗生素环境风险评价模型和方法，交叉学科领域部门共同协作，开展更加深入的研究，以解决抗生素污染问题。