德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志,2024,46(4):304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.
摘要
【关键词】乳腺肿瘤；德曲妥珠单抗；药物治疗管理；共识
德曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER-2）的新一代抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC），由重组人源化抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。T-DXd可以与肿瘤细胞表面的HER-2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞内并释放有效载荷，有效载荷不仅可以诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还可以凭借其膜渗透性进入靶细胞邻近的肿瘤细胞并诱导邻近肿瘤细胞凋亡，即旁观者效应。
一
T-DXd临床使用方法
T-DXd为白色至黄白色冻干粉，用于静脉给药，不得以静脉推注或快速静脉注射方式给药。无菌注射用水用于复溶，复溶后立即进行稀释，应使用5%葡萄糖溶液稀释，不得使用氯化钠溶液进行复溶或稀释，因其可能会导致颗粒形成。复溶和稀释的过程中，不得振摇，切勿冷冻。T-DXd用于治疗乳腺癌的推荐剂量为5.4mg/kg，每3周1次，即21d为1个周期。初次输注需90min以上，再次输注需30min以上（若先前输注耐受性良好的话）。患者需持续接受治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的不良事件。当发生不良事件时，需要根据不良事件的严重程度调整T-DXd的治疗剂量，第1次需要降低剂量时，剂量水平应降至4.4mg/kg；第2次需要降低剂量时，剂量水平应降至3.2mg/kg；若仍需再次减量，则终止T-DXd治疗。
二
治疗前的患者教育
在T-DXd治疗前，充分的患者及主要照顾者的沟通可以帮助患者建立合理的治疗期望，加强对不良事件的警惕性，提高患者的用药依从性和配合疾病管理的协作性。不良事件咨询通常包括告知患者T-DXd主要不良事件的发生风险，适当的预防性用药和必要的监测随访，建议患者及时报告不良事件症状。下文将根据美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准5.0版对不良事件分级，详细地介绍T-DXd主要不良事件的临床管理策略。
三
（二）消化系统不良事件
1.恶心、呕吐
恶心和呕吐是T-DXd最常见的不良事件，但大多属于轻度症状。在DESTINY-Breast系列研究中恶心呕吐的发生率详见表3。
（1）恶心、呕吐不良事件的预防：预防恶心和呕吐的发生对于改善患者使用T-DXd的用药体验非常重要。本共识专家组中96%的专家认为应对所有接受T-DXd治疗的人群进行恶心、呕吐预防处理。除抗肿瘤药物本身的致吐风险以外，患者的自身因素（女性、年龄＜50岁、恶心呕吐史、饮酒史、妊娠呕吐史、焦虑史、晕动史等）、某些特殊病史（肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗引起的胃轻瘫、伴随用药、心理因素）等均会影响恶心呕吐的发生风险。因此，用药前的预防用药方案应根据患者的呕吐风险来制定。对于没有特定呕吐风险因素的一般人群，本共识专家组中74%的专家建议预防方案为二联方案，即地塞米松联合5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）3型（5-HT3）受体拮抗剂；对于临床判断为呕吐高危的人群（例如有其他治疗呕吐史的患者或体弱患者），本共识专家组中91%的专家建议预防方案为三联方案即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和神经激肽-1（neurokinin-1，NK1）受体拮抗剂。由于T-DXd导致的延迟性恶心和呕吐的发生风险较高，建议在输注后第2～4天继续预防性使用止吐措施。
（2）严重恶心、呕吐不良事件的治疗：当患者使用NK1受体拮抗剂、地塞米松和5-HT3受体拮抗剂三药方案仍出现暴发性或难治性恶心呕吐时，可以在原方案基础上增加奥氮平或米氮平。对于迟发性恶心、呕吐，可以使用奥氮平联合地塞米松进行治疗。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究（WJOG14320B），旨在评估预防性奥氮平（5mg口服，第1～6天）或安慰剂联合5-HT3受体拮抗剂和地塞米松对接受T-DXd治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的止吐效果，该研究正在进行当中，期待这项研究未来为T-DXd恶心、呕吐不良事件的预防提供循证参考。
（3）对患者生活方式的建议：患者在饮食上应少食多餐，每天吃4～6餐。禁食油炸、高脂含量及辛辣刺激的食物。避免接触引起恶心的气味（如大蒜、烟味和汽车尾气等），注意保持房间空气流通。建议患者做自己感兴趣的事（如听音乐、看影视剧等）以分散注意力。
推荐意见2：T-DXd使用前和使用后的2～4d应预防性使用止吐药。一般人群采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联预防方案，呕吐高危人群采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联预防方案。
2.便秘
便秘是T-DXd除恶心、呕吐外，发生率较高的胃肠道不良事件之一。DESTINY-Breast系列研究中便秘的发生率详见表3。
（1）便秘不良事件的预防：应详细了解患者的用药情况，当合并使用阿片类、抗胆碱能药物（三环类抗抑郁药、吩噻嗪类）、含钙抗酸剂、含铝抗酸剂、铁制剂或止吐药（5-HT3受体拮抗剂）时，发生便秘的风险较高，建议患者摄入高膳食纤维的食物，当出现便秘的时候在下一治疗周期预防性使用缓泻剂（如乳果糖等）。
（2）发生便秘不良事件后T-DXd的剂量调整：T-DXd几乎不会引起≥3级的便秘不良事件。本共识专家组中57%的专家认为无需因便秘不良事件而调整T-DXd的用药剂量。对于T-DXd引起的1级或2级便秘不良事件，可以继续维持原剂量用药，同时注意及时观察和监测患者情况。
（3）对患者生活方式的建议：建议患者培养良好的排便习惯。保证合理饮食，注意多饮水，多吃膳食纤维含量高的蔬菜（如芹菜、油麦菜、黄瓜、茄子等）、水果（如苹果、梨等）和主食（如燕麦、玉米等杂粮）。每天坚持一定的有氧运动。
推荐意见3：当患者合并使用可能导致便秘的药物时，建议患者摄入高膳食纤维的食物，当出现便秘的时候在下一治疗周期预防性使用缓泻剂。
3.腹泻
T-DXd引起的腹泻不良事件绝大多数以1级或2级为主。DESTINY-Breast系列研究中腹泻的发生率详见表3。
（2）严重腹泻不良事件的治疗：当出现不成形大便时可给予蒙脱石散剂、洛哌丁胺进行治疗，同时可以给予口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食并立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，必要时可考虑应用生长抑素。另外要注意低钾血症的发生，及时补充足够的钾。除此之外，可以补充有益于肠道正常菌群生态平衡的活菌制剂（如双歧杆菌、乳酸杆菌等），以调节恢复肠道的微生态，从而控制腹泻。
（3）对患者生活方式的建议：饮食上应少食多餐，建议进食易消化食物，如鸡蛋羹、汤、粥、面等，以减轻胃肠道负担。对于乳糖不耐受的患者，应建议禁食牛奶或奶制品，以免加重腹泻。
4.食欲下降
T-DXd引起的食欲下降不良事件同样以1级或2级为主。详见表3。
（2）对患者生活方式的干预：《肿瘤患者食欲下降的营养诊疗专家共识》建议食欲下降的肿瘤患者应注意饮食色、香、味的调配，少食多餐，补充高能量高蛋白食物，蛋白质推荐摄入量为1.0～2.0g/（kg·d），可适当提高脂肪供能比例，增加能量密度，维持健康饮食习惯和良好生活习惯，通过运动来维持和改善食欲。
推荐意见5：当患者食物摄入受到影响时可给予管饲，必要时可给予胃肠外营养。患者应少食多餐，蛋白质推荐摄入量为1.0～2.0g/（kg·d），保持适度运动。
（三）血液学不良事件
1.中性粒细胞减少
（2）发生中性粒细胞减少不良事件后T-DXd的剂量调整：中性粒细胞减少不良事件是根据外周血中性粒细胞绝对计数（absoluteneutrophilcount，ANC）进行分级，使用T-DXd发生1级或2级中性粒细胞减少不良事件时无需调整T-DXd用药剂量。当使用T-DXd后发生3级中性粒细胞减少不良事件［ANC为（0.5～＜1.0）×109/L］时，需要暂停T-DXd的给药，直至恢复至≤2级，然后维持原剂量继续给药。若使用T-DXd后发生4级中性粒细胞减少不良事件（ANC＜0.5×109/L）时，需要暂停T-DXd的给药，直至恢复至≤2级，然后降低1个剂量水平继续给药。对于上个T-DXd治疗周期中，未接受预防性G-CSF处理且因中性粒细胞减少不良事件而降低了T-DXd剂量的患者，52%的共识专家组成员认为在后续治疗中可以预防性使用G-CSF并使用上周期调整后的T-DXd剂量继续治疗；30%的专家组成员认为可以预防性使用G-CSF并维持T-DXd原剂量用药；只有9%的专家组成员认为无需预防性使用G-CSF并使用上周期调整后的T-DXd剂量继续治疗。
推荐意见6：对既往有中性粒细胞减少并发症的患者，在使用T-DXd之后可预防性使用G-CSF。T-DXd引起的3级中性粒细胞减少不良事件在停药恢复后可维持原剂量继续给药，4级中性粒细胞减少不良事件则在停药恢复后需降低1个剂量水平继续给药。
2.发热性中性粒细胞减少
T-DXd治疗引起的发热性中性粒细胞减少并不常见，DESTINY-Breast01研究中报告的发热性中性粒细胞减少发生率只有1.6%。
（1）发生发热性中性粒细胞减少不良事件后T-DXd的剂量调整：对于发热性中性粒细胞减少不良事件，当患者中性粒细胞绝对计数＜1.0×109/L且体温＞38.3℃或体温≥38℃持续1h以上时，需要暂停T-DXd给药直至恢复，然后降低1个剂量水平继续给药，在下一个治疗周期前可以预防性使用G-CSF。
对发生发热性中性粒细胞减少的患者，还需进行抗感染的治疗。首先应进行国际癌症支持疗法学会（MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer，MASCC）合并感染风险评估，MASCC评分≥21分为低风险，MASCC评分＜21分为高风险。对于合并感染低风险的患者可以给予口服抗菌药，对于合并感染风险高的患者需要静脉注射广谱抗菌药。
推荐意见7：对于发生发热性中性粒细胞减少的患者，合并感染低风险（MASCC≥21分）的可以给予口服抗菌药，合并感染高风险（MASCC＜21分）的可以给予静脉注射广谱抗菌药。
3.贫血
贫血是T-DXd用于晚期乳腺癌治疗的常见血液系统不良事件之一。其发生率详见表3。
（1）发生贫血不良事件后T-DXd的剂量调整：使用T-DXd发生的1级（血红蛋白＜正常下线～10.0g/dl）或2级（血红蛋白＜10.0～8.0g/dl）贫血不良事件无需调整用药剂量。当发生3级贫血不良事件（血红蛋白＜8.0g/dl，需要输血）时，需要暂停T-DXd的治疗，对于血红蛋白＜6.0g/dl的患者考虑给予输血，待恢复至≤2级后维持原剂量继续用药。当发生4级贫血不良事件（危及生命，需紧急干预）时，需要暂停T-DXd的治疗，给予输血，待恢复至≤2级后降低1个剂量水平继续用药。
4.血小板减少
相对于第二代ADCT-DM1，T-DXd引起血小板减少的不良事件较少。DESTINY-Breast系列研究血小板减少的发生率详见表3。
（3）严重血小板减少不良事件的治疗：当出现≥2级血小板减少不良事件时，应给予rhTPO、重组人白介素-11（recombinanthumaninterleukin-11，rhIL-11）或血小板生成素受体激动剂（thrombopoietinreceptoragonist，TPO-RA）治疗。在血小板＜10×109/L时应预防性输注血小板。当患者发生出血时，需要输注血小板或输注血小板联合rhTPO。
（四）呼吸系统不良事件
3.ILD/肺炎不良事件的管理：一旦怀疑ILD/非感染性肺炎，应考虑使用皮质类固醇治疗［≥0.5mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］。发生2级ILD/肺炎不良事件时应立即开始皮质类固醇治疗［≥1mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］，并持续治疗至少14d，然后逐渐减量（至少4周），若5d内没有改善或出现恶化，则应加强皮质类固醇剂量［2mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］或改为静脉注射甲泼尼龙。发生≥3级ILD/肺炎不良事件时应立即开始高剂量甲泼尼龙静脉注射治疗（500～1000mg/d，持续3d），然后服用≥1mg/（kg·d）的泼尼松龙（或等效物），持续≥14d，或直到临床和胸部CT检查显示肺部体征完全消失，然后逐渐减量（至少4周），若5d内仍没有缓解，可考虑除激素外的其他疗法，如免疫抑制剂或生物制剂（吗替麦考酚酯、英利昔单抗或注射免疫球蛋白等）、针对病因使用拮抗剂（新斯的明拮抗氨基糖苷类抗生素引起的呼吸抑制，钙剂拮抗多黏菌素引起的呼吸功能衰竭）、支持治疗（吸氧、机械通气、镇静、解痉等）、抗纤维化治疗（尼达尼布和吡非尼酮等）等（图2）。
（五）心血管不良事件
T-DXd治疗乳腺癌引起的左心射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）并不常见，其发生率详见表3。
1.LVEF下降不良事件的预防：在给予T-DXd之前，应使用超声心动图成像评估基线左心室功能。在进行T-DXd治疗期间，应定期重复进行超声心动图检测。初始超声心动图随访通常每3个月1次。如果患者病情稳定、无症状，且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降，可考虑将重复检测间隔延长至6个月。
2.发生LVEF下降不良事件后T-DXd的剂量调整：针对LVEF下降不良事件，T-DXd的使用需要根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整。当LVEF＞45%且相对基线下降10%～20%（绝对值）时，一般认为LVEF下降程度很轻微，所以无需调整剂量，可继续维持原剂量使用T-DXd。当LVEF下降为40%～≤45%时：若相对基线下降<10%（绝对值），可以维持原剂量继续使用T-DXd治疗，并且需要在3周内进行LVEF的重复评估；若相对基线下降为10%～20%（绝对值）时，则需要暂停T-DXd的治疗，并且在3周内重复评估LVEF，如果LVEF相对基线未恢复至10%之内，则需要永久停止使用T-DXd，如果LVEF相对基线恢复至10%之内，则可以恢复T-DXd治疗，仍然维持原剂量不变。当LVEF＜40%或相对基线下降＞20%（绝对值）时，则需要暂停T-DXd的治疗，并且在3周内重复评估LVEF，如果确认LVEF＜40%或相对基线下降＞20%（绝对值），则需永久停止使用T-DXd。一旦出现有症状的充血性心脏衰竭，则需永久停止使用T-DXd（表4）。
推荐意见11：应用T-DXd之前使用超声心动图成像评估基线左心室功能，治疗期间每3个月评估1次，对于病情稳定、无症状，且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降的患者可延长评估间隔至6个月。LVEF为40%～45%：相对基线下降＜10%，T-DXd维持原剂量，3周内评估；相对基线下降10%～20%，暂停T-DXd治疗，3周内评估，恢复至10%以内维持原剂量用药，否则永久停药。LVEF＜40%或相对基线下降＞20%，暂停T-DXd治疗，3周内未恢复则永久停药。有症状的充血性心脏衰竭应永久停止使用T-DXd。
（六）肝功能不良事件
肝脏代谢和胆汁排泄是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd的主要消除途径，使用T-DXd可能引起血清转氨酶的升高。
1.天门冬氨酸氨基转移酶（aspartatealanineaminotransferase，AST）或谷氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）升高不良事件的预防：抗肿瘤药物治疗前、治疗期间以及治疗后都应进行完整的血清肝脏生物化学检查，评估基线情况并定期监测。《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》不建议在抗肿瘤药物治疗中常规预防性使用肝损伤治疗药物，但对于有高风险因素（如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等）可考虑预防性使用。
3.AST或ALT升高的治疗：急性药物性肝损伤可考虑使用异甘草酸镁。AST或ALT升高的轻、中度肝细胞损伤型药物型肝损伤，可合理使用甘草酸类水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药（如护肝片等）以降低ALT水平。
（七）其他不良事件
1.脱发
脱发是全身性抗癌治疗的一种常见的不良反应，会给患者造成很大的心理负担。
头皮冷却是预防恶性肿瘤患者抗癌治疗引起脱发的一种可行方案。既往有随机、对照临床试验显示，接受化疗的乳腺癌患者使用头皮冷却相比于不使用头皮冷却可以显著降低2级脱发不良事件的发生率（分别为49.5%和100%，P＜0.01）。另有一项荟萃分析显示，头皮冷却可使化疗引起的脱发风险降低41%。
推荐意见13：在T-DXd输注前20～45min开始头皮冷却，并持续到输注后20～150min。发生脱发不良事件无需调整T-DXd剂量。
2.疲乏
接受T-DXd治疗的患者可能会出现疲乏。疲乏影响患者的生活质量，疲乏不良事件的管理对患者健康很重要。
（2）疲乏不良事件的管理：使用期间需要定期筛查患者有无疲乏症状。疲乏是患者的主观感受，目前缺乏药物干预疲乏不良事件的循证证据，发生疲乏后可排查其他可治疗因素（如疼痛、抑郁、失眠、营养不足、合并症等）。当患者发生疲乏不良事件时，可通过患者生活方式的调整来缓解该症状。患者可尝试轻度运动（如慢走），调整饮食以保证足够的营养摄入。必要时可以进行心理和社会干预。
推荐意见14：定期筛查疲乏症状，排查可治疗因素（如疼痛、抑郁、失眠、营养不足、合并症等）。建议患者保持轻度运动、摄入足够营养。
3.血肌酐升高
T-DXd治疗晚期乳腺癌引起的血肌酐升高绝大多数为轻度不良事件，DESTINY-Breast03研究报告的任何级别和≥3级血肌酐升高发生率分别为16%和0.8%。
（2）发生血肌酐升高不良事件后T-DXd的剂量调整：根据DESTINY-Breast03研究中的剂量调整方案，当发生1级或2级血肌酐升高不良事件时无需调整T-DXd剂量。当发生3级血肌酐升高不良事件［（＞3～6）×ULN］时，需要暂停T-DXd给药直至恢复至≤2级或基线水平，然后降低1个剂量水平继续T-DXd治疗。当发生4级血肌酐升高不良事件（＞6×ULN）时，则需要永久停止使用T-DXd治疗。
四
总结
不良事件的合理管理对于T-DXd药效的充分发挥起着至关重要的作用。通过加强对T-DXd不良事件的认识，规范T-DXd的临床管理路径，可以改善患者用药体验，提高患者的用药依从性，使T-DXd的抗肿瘤疗效最大化，为患者带来更充分的临床获益，并降低不必要的医疗费用。本共识基于现有循证证据和国内外临床指南，结合共识专家组成员临床实践经验，详细介绍了T-DXd的临床管理路径及不良事件处理策略（图3）。充分了解病情、适当预防、及时监测、合理干预是T-DXd临床管理及不良事件处理的四大核心要素。对于常规管理仍不能缓解的不良事件，需要及时与专科医师进行会诊或多学科综合管理。临床医师需要全面了解T-DXd的临床管理路径及不良事件处理策略，为更多患者的安全用药保驾护航。