因此，笔者以乳糖、纤维素衍生物、磷酸盐、甘露醇为例从经济性与技术性评价两方面，分析了其主流固体制剂填充与黏合剂的特点，以便为口服固体制剂中药用辅料的筛选提供科学依据。
1经济性评价
为了理解对不同辅料的偏好，必须先了解它们的价格范围。
1.1影响价格的因素
1辅料的级别
2质量规格
3数量
5原料短缺、需求突变和政治事件发生
在《中国药典》中，无论物理形态如何，甘露醇仅以D-甘露醇的名称载。而事实上，根据众所周知的行业信息，传统的晶状甘露醇的价格往往只是经高耗能的喷雾干燥工艺处理的直压级甘露醇的1/10。
因此，本文中所提供的信息仅可作为参考。
1.2影响价格使用习惯
1.3生产工艺
价格的差异可从生产工艺的复杂程度上推导。
甘露醇的生产则更为复杂。它可以通过对果糖进行氢化反应获得，而果糖的成本则高于葡萄糖。这一步氢化反应的产物为大约50%山梨醇和50%甘露醇，随后需要对混合物进行分离纯化。另一种生产方法是通过对甘露糖进行氢化反应，而甘露糖则需要通过对葡萄糖进行酶法异构化反应获得。这些复杂而收率较低的工艺可以解释为何在欧洲，甘露醇的价格约为山梨醇的3倍（6～18欧元/公斤）。
同时，甘露醇的产量也远小于山梨醇。固体状的甘露醇可以通过结晶法或喷雾干燥法获得。结晶法成本较低，但其产物不适合直接压片工艺。为了提升压塑性能，甘露醇必须在结晶后造粒或进行喷雾干燥。任何一种方法都会增加它的成本。
此外，尽管《中国药典》中仅指出了甘露醇的D型立体异构体形态，但事实上，D型甘露醇会以4种不同的晶型（α、β、γ、δ）出现。其中β-甘露醇是最稳定和常见的晶型；而对于固体状的δ-甘露醇，全球仅有一款商业化辅料产品。
虽然从法规角度而言，这两种晶型可被视为同一物质，但在湿法造粒工艺中，δ-甘露醇能在多个方面体现出明显优势。市售的喷雾干燥甘露醇则有α和β两种不同晶型。
下图是小编整理的几个辅料的价格：
2技术性评估
根据制药行业普遍认同的辅料筛选原则，理想的辅料需要同时具备以下物理和化学属性：
（1）安全性：生理惰性和高生理耐受性；
（2）相容性：化学惰性（与其他辅料和主药间不反应）；
（3）低吸湿性与低含水量；
（4）优秀的可压塑性和低脆碎度（尤其对于直压工艺）；
（5）口味、口感良好（尤其对于在口腔内崩解的固体制剂，如咀嚼片、舌下片、口崩片、含片等）。
2.1安全性
其中最重要的是与乳糖不耐症有关。各地区患病比例如下。
总体来看，全球总人口中有2/3的人群患有不同程度的乳糖不耐症。传统上乳糖常见于药物制剂，但目前也流行着使用替代物的观点。即使有时片剂中的剂量不足以激发不良反应，“反安慰剂效应”也是不可忽视的：意识到乳糖不耐症的患者会因“不含乳糖”的产品宣称产生正向的刺激。
遗传和后天获得型乳糖分解酶缺陷可能会诱发疼痛、肠胃胀气、便秘、腹泻和腹部痉挛，在某些情况下也会造成头痛和精神问题。其最小治病剂量因个体的不同体现出高度差异化，甚至可能由单一片剂中的剂量诱发。该缺陷症广泛分布于全球，但也体现出地区差异化。
果糖不耐症，其症状和乳糖不耐症非常相似。该症状的原因是低表达的转运酶引发的肠内果糖吸收障碍。据估算，大约有30%西方人和10%亚洲人患有该症。这一问题同样体现于会在体内通过生物转化成为果糖的山梨醇上。
由于人类每天正常的膳食中会摄入11～54g的果糖，所以这一吸收障碍对制剂的影响没有乳糖不耐症那么紧迫。此外，有研究显示山梨醇会引起非特异性轻泻问题，但引起该问题的最小剂量需要达到50g。
另外，乳糖在生产中会残留微量的牛源物质（蛋白），因此理论上其携带有传染性海绵状脑病病毒的风险。
表1显示了欧洲药物制剂委员会对果糖、乳糖、山梨醇和甘露醇的风险分类的比较。从中可见，对于含0g以上果糖、乳糖和山梨醇的制剂推荐添加警告标签，而对于含10g以下甘露醇的制剂无需添加该标签。同时，未确定的甘露醇可能引发的轻泻效应可被认为是程度较轻的不良反应。
2.2相容性
选择辅料的另一标准是其与主药的相容性。该因素需要在处方设计前考察。在众多造成主药不稳定的反应中，水解、氧化和美拉德反应最为常见。由还原糖和胺类物质形成的美拉德反应会带来深色的副产物，并造成含有胺类基团的主药的降解。
美拉德反应非常容易大量发生在含有乳糖等还原糖的处方中，这也是该类辅料的一个主要缺陷。葡萄糖、果糖和蔗糖等也属于还原糖。美拉德反应通常发生在还原糖与伯胺或仲胺之间。
当然，有报道称乳糖也会与不含有伯胺或仲胺基团的主药发生反应。理论上，山梨醇、甘露醇等纯多元醇物质不会发生美拉德反应，但由于还原糖是生产多元醇的原料，故在多元醇产品中会残留有引起美拉德反应的还原性糖杂质。
因此，世界各国的药典中对多元醇中还原性糖杂质的限度都有强制性要求，普遍为0.2%～0.3%，这也体现了市售多元醇中残留的还原糖的平均水平。
但在部分情况下，这样的还原糖水平已经会对主药的稳定性和固体制剂储存后的外观造成影响。当然，市场上也供应极低还原糖水平的甘露醇以解决这一问题。为了避免主药发生氧化反应，也应尽量避免在制剂中使用氧化性物质。该类物质包括过氧化物和气相金属氧化物。
有机过氧化物存在于聚乙二醇、聚维酮和交联聚维酮中。过氧化物比过氧化氢更为活泼，即使含量在药典规定的限度之下，也可能造成制剂的不稳定。聚维酮及其衍生物在很多固体制剂中被用作粘合剂或崩解剂，有报道称它们与很多原料药不相容。
二水磷酸氢钙在直压工艺中可被用作填充剂。但由于其碱性特质，故与酸性的主药不相容。此外，在低温条件下，其中的结晶水可能释放到制剂中。也有报道称磷酸钙盐在没有着色剂的条件下会使片剂显灰色。
有报道称，微晶纤维素会对主药产生延迟释放效果。该效果可能是由于微晶纤维素带有负电荷的表面通过离子交换作用将阳离子药物吸附，同时主药渗入微晶间空隙也可能是原因之一。该吸附作用会对主药的含量分析、溶出行为和生物利用度产生负面影响。此外，微晶纤维素被报道含有影响药物稳定性的杂质，如自由基、过氧化物、还原性糖和醛类等。
2.3吸湿性与含水量
水分的影响对主药的稳定性也举足轻重。在创新药的处方开发中，山梨醇的应用也因为其较严重的吸湿性受到影响。此外，淀粉和聚维酮也可能带有较高的含水量。甘露醇是常用的填充于黏合剂中吸湿性最低的辅料。
图1显示了通过动态水分吸附分析（DVS）测定的不同辅料吸湿情况的比较。在所有相对湿度下，甘露醇都表现出最低的吸水增重。表2则显示了不同辅料的含水量水平。
2.4可压塑性
如果辅料在直压工艺中作为填充与黏合剂，那么它的压片性能在选择辅料时也至关重要。填充与黏合剂可以通过它们的粉体在挤压时的形变行为进行分类，通常它们可被分为具有破碎倾向的脆性物料和具有黏弹性的塑性物料。
乳糖和磷酸钙盐是典型的脆性物料，而微晶纤维素和甘露醇则是典型的塑性物料。一般来说，脆性物料比塑性物料对润滑剂更敏感，而塑性物料则对压片速度更敏感。
然而，事实上，有报道显示，添加甘露醇和微晶纤维素可降低片剂在储存中硬度下降的风险。不仅如此，添加甘露醇还可降低处方对压片速度的敏感性，并且可以增加物料的成形性。对于最常用的填充剂，直压级的物料均已上市。
然而，它们的可压塑性却大相径庭。微晶纤维素是可压塑性最高的填充剂之一，仅次于喷雾干燥的山梨醇。市售的甘露醇有多种规格，其中可压塑性最佳的是经过喷雾干燥的具有相当大比表面积的物料，它的可压塑性甚至与微晶纤维素相当。
2.5口感
考虑固体制剂的给药部位对选择合适的填充剂也是非常重要的。微晶纤维素和二水磷酸氢钙难溶于水，因此在研发口崩片时应选择其他辅料。填充剂的水溶性对固体制剂接触唾液后的快速溶出和快速崩解是至关重要的。其次，良好的水溶性可使口崩片、咀嚼片和舌下片等制剂具有令人愉悦的口感，进而提高患者的服药依从性。
所以，相对于微晶纤维素和二水磷酸氢钙，多元醇非常适合运用在崩解于口腔的固体制剂中。此外，山梨醇、甘露醇等多元醇不含能量，并能通过它们奶油般的质感、甜味和清凉感改善制剂的口味。特别需要指出的是，甘露醇在上述这些制剂中尤其被推荐。其出众的理化性质使直压工艺生产的制剂兼具优秀的可压塑性、快速溶出性能和令人愉悦的口感。
3结语
因此，在固体制剂领域并没有一种十全十美的填充与黏合剂。原料药的性质、制剂的目标属性和性价比等因素都在辅料的选择中起到重要的作用。
作者：彭琛
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